西元2000年，Bottiglieri等提出腦脊髓液(cerebrospinal fluid)中葉酸濃度與年紀的關聯，這是首次在神經系統中直接強調了這種聯繫。
中樞神經系統中的腦脊髓液細胞在轉換SAMe(s-adenosyl-methionine, S-腺苷甲硫胺酸)為SAH(s-adenosyl-homocysteine, S-腺苷-同半胱胺酸)的過程中促進甲基化反應(methylation)，進而調控各種荷爾蒙和神經傳導物質的分泌，例如多巴胺(dopamine)、正腎上腺素(norepinephrine，又稱去甲基腎上腺素)、血清素(serotonin)等多種情緒與壓力的調控因子。
該篇論文並指出，46名嚴重憂鬱症受試者中的半數24名，血中同半胱胺酸(homocysteine)含量升高、腦脊髓液葉酸、紅血球葉酸、SAMe、三種單胺類神經傳遞代謝物質5HIAA, HVA, MHPG 水平值均低。
此外，食用高劑量合成葉酸可能會影響活性葉酸的吸收。這是因為活性葉酸不僅無法通過血腦屏障(blood brain barrier, BBB)，還會和細胞膜上的受器－葉酸結合蛋白－結合，造成原本可通過血腦屏障的甲基葉酸也無法通過，引發後續的連鎖反應包括腦髓脊液中的甲基葉酸量下降，進而引發神經傳遞失常等問題。
因此，葉酸與情緒、壓力間的關係已被證實。補充足量的葉酸可以促進情緒荷爾蒙分泌，應付壓力、舒緩放鬆，甚至能幫助好眠。
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