次世代葉酸的科學證據評價 | Quatrefolic® | 活性葉酸

近一、二年間，市場上出現了號稱「次世代葉酸」或「第X代葉酸」的食品添加劑級葉酸原料，實則第三代葉酸（還原型葉酸 5-MTHF鈣鹽）的另一種結晶形式。此原料足以將現今葉酸的發展帶往下一代嗎? 它的科學證據該如何評價? 本文將深入剖析。

次世代葉酸對生物利用率的論述

根據Zenglin Lian et al., Molecules 2021, 26(19), 6011 文獻及原料規格的發表，各代葉酸因其結晶鹽形式的不同，描述如下：
次世代葉酸 – 微晶型鈣鹽葉酸 Crystal form C of 5-MTHF calcium salt ; 以下以MTHF CAC代稱。
第三代葉酸 – 巨晶型鈣鹽葉酸 Crystal form I of 5-MTHF calcium salt ; 以下以MTHF CA代稱。
第四代葉酸 – 5-甲基四氫葉酸葡萄糖胺 5-MTHF glucosamine salt ; 以下以MTHF GA代稱。即市售唯一Quatrefolic®。

**Figure 1.** The chemical structures of the crystal form C of 6S-5-methyltetrahydrofolate calcium salt (**MTHF CAC**), crystal form Ⅰ of 6S-5-methyltetrahydrofolate calcium salt (**MTHF CA**), amorphous product of 6S-5-methyltetrahydrofolate glucosamine salt (**MTHF GA**)

無論是MTHF CAC、MTHF CA，還是MTHF GA，均為還原態葉酸5-MTHF形式，毋須經過繁複的代謝程序，而能直接被人體吸收。

次世代葉酸的公開宣傳資料裡，以Lian et al. 2021 的大鼠實驗研究結論，推斷MTHF CAC具有最高的生物利用度(relative bioavailability, 以AUC(0-t)推導相對生物利用度)，為MTHF CA的351%、為MTHF GA的218%。(Figure 3 & Table)

在平均體內停留時間(Mean residence times ; MRT(0-t))的評估項目裡，推斷MTHF CAC的停留時間3.7 +/- 1.9 h，顯著較MTHF CA的1.0 +/- 0.2 h (p<0.01)、MTHF GA的1.5 +/- 0.3 h (p<0.05) 增長數倍時間。(Figure 4E & Table)

以上摘錄自Lian et al. 2021 的大鼠實驗研究摘要(Abstract)：

至於吸收時間Tmax (maximum plasma time)、代謝程度T1/2z (half-life)、最大吸收濃度Cmax (maximum plasma concentration)，三者間無顯著差距。

如何正確理解以上論述?

看到這裡，您可能會認為，次世代葉酸MTHF CAC的吸收率及平均體內停留時間，似乎均優於其他葉酸。但是，值得注意的是，以上表述的臨床前研究僅在大鼠動物體進行，由於動物實驗的侷限性，結果僅能作有限的推論、且不可直接推論至人體的生物利用率。

根據2022年歐洲食品安全局(ESFA)進行的系統審查及大型分析(meta-analysis)，ESFA認為臨床前研究的實驗證據不夠可靠，主要是因為動物模型中 5-MTHF 的生物利用度比較，屬於「低科學證據」(studies of low evidence)，不能直接應用至人體。

這項動物研究存在多種偏差和不確定性，使其難以解釋和重現，亦造成誤導。最重要的偏差可能有：

實驗設計

該研究採用平行實驗設計(parallel design)將大鼠隨機分為3 組，但交叉實驗設計(crossover design)更適合生物效性研究。平行實驗設計無法校正吸收和代謝 5-MTHF 能力的個體差異。

劑量

該研究使用超生理劑量（0.01mmol/Kg 相當於4594.6μg/Kg）來評估生物利用率，比Miraglia等人(2016)在研究中使用的劑量70μg/Kg，高出約65 倍。並且比人類每日推薦劑量高出約 687 倍（推算60公斤體重成人劑量~275mg。目前國際間對葉酸的每日推薦劑量為400μg）。該試驗以相對高劑量的葉酸來進行研究，未考慮此劑量已超過人類腸道的代謝能力。反言之，若以適合人體的劑量來進行相同的研究，可能無法得到相同的結論。

動態曲線的評估時長

(Figure 3) 為了比較每種化合物之間的AUC，所有動態曲線都應以同樣時長來評估（0-8 小時），而該研究並非如此。此外，MTHF CA 的結束時間點 2h，和 MTHF GA 的結束時間區點 4h，濃度值不為 0，表明 MTHF CA 和MTHF GA 的 AUC 0-8h 可能更高。縮短的監測時間（2小時及4小時）似乎不足以正確判斷每種形式的 5-MTHF 的藥物代謝動力學。並且，在該論文的材料和方法中沒有清楚地解釋 AUC 計算的完整描述，導致無法正確解釋每種形式的 5-MTHF 的生物利用度。

統計分析方法

AUC 計算方式(須適當考慮各項變因)、包括統計分析，在該論文的材料和方法部分沒有明確解釋。這些不確定性使數據難以被適當地解釋、並削弱研究的再現性。

我們的建議

因此，「次世代葉酸」或「第X代葉酸」的食品添加劑級葉酸原料，以Lian et al. 2021 的大鼠實驗研究結論來展示MTHF CAC優於MTHF CA和MTHF GA的各項論點，似乎並不適當，因為該論文不可能對每種形式的 5-MTHF 的相對生物利用度得出明確的結論。在相關科學證據不足的情況下（僅具備一個前臨床研究、未具備人體生體利用率評估、人體臨床功效試驗…等），尚難以可被稱作「跨入新世代」。

此外，目前在國際上並沒有正式一套公認的「葉酸世代（generation）分類制度」，所有公衛機構（例如NIH、TGA、Health Canada…），都把 5-MTHF（不論鈣鹽或葡萄糖胺鹽）視為同一活性葉酸分子，也就是說視為同一類別。因此「鹽型不同」並不代表「新一代」，此可能是廠商的宣傳用語，在科學上無具體根據，或許只代表了商品製造技術的提升。

簡而言之，我們建議，消費者在沒有管道可正確的理解這些論述時，不妨更看重產品在國際間發表的科學研究、各國核准情況、知名保健品牌採用…等資料來判斷，也能避免被行銷話術給誘導了。